M.Ö. 2300 yıllarında Anadolu’da güneye doğru büyük savaşlar sonucunda çıkan yangınlarla sona eren 2. erken tunç dönemini, M.Ö. 2 binlerde Asur ticaret kolonileri dönemi izler. Yazılı kaynaklarda Hititlerin, Anadolu’ya M.Ö. 2 bin başlarında kuzey Karadeniz üzerinden veya kuzeydoğudan, Kafkaslar üzerinden küçük gruplar halinde, girmeye başladıkları ve Kızılırmak kavisinin kuzey kesimine yerleşmeye başladıkları görülmektedir. Bu dönemde küçük Asya’da Şehir devletleri ve küçük krallıklar birbirleriyle sonu gelmez savaşları sürdürmekte, savaş ortaklıkları yapılmakta, arada sırada kısa ömürlü antlaşmalar ortaya çıkmakta, ama asla sürekli, güçlü ve siyasal bakımdan etkili bir büyük güç oluşamamaktadır.
Asurluların küçük Asya’ya sokulmaları bu dönemde giderek güçlenmekte, Anadolu ile Mezopotamya ve Kuzey Suriye arasında Aseramik Neolitik Dönemden beri var olan ve Obsidyen ticaretine dayanan sistem, maden ticaretinin artmasıyla M.Ö. 2 bin yılların başlarında, ters yönde işlemeye başlamıştı. Tunç yapımında gerek duyulan kalay Anadolu’da az bulunduğu için Mezopotamya kalayına ihtiyaç duyulmuş ve bu kalayı Anadolu pazarına getirme işini de Asurlu tüccarlar üstlenmişti. Büyük kervanlarla Anadolu’ya gelen tüccarlar, bir koloni oluşturmuş kalayın yanı sıra parfüm, dokuma gibi malları da getirip, yerine altın, gümüş ve değerli taşlar götürüyorlardı. Beraberlerinde Anadolu’ya yabancı olan dillerini, çivi yazılarını ve silindir mühür geleneğini de bu dönemde getirmişlerdi. Politik veya askeri amaçları olmayan bu tüccarlar yaptıkları iş karşılığında kira ve vergi verdikleri için, iş yerlerinin, mallarının ve yollarının korunma hakkını elde etmişlerdi. Akkad Çağı’ndan beri Anadolu’nun zenginliğini bilen Mezopotamyalılar Asur’un öncülüğünde Kuzey komşuları ile geniş ve sistemli ticari ilişkiye girerek, o günün ticaret merkezleri olan Karum ve Wabartum’lar oluşturmuşlardır.
M.Ö. 1750 yıllarında Kuşsaralı Pithana’nın oğlu ilk Hitit Kıralı Anitta, Anadolu'yu tek bir yönetim altında toplayarak siyasi birliği sağladığı görülmektedir. Bu dönemde Malatya’nın da, büyük bir ihtimalle, siyasi birliğe katıldığı sanılmaktadır. I. Hattusilis, Kuzey Suriye yolunu emniyet altına almış, yerine geçen oğlu I. Mursilis ise Anadolu birliğini Halep ve Babil seferlerinden sonra sağlamıştı. I. Mursilis, babası I. Hattusilis 'in gösterdiği, dış menfaatlerinin güneyde olduğu fikri üzerine hareket edip, Halep ve Bağdat'ı fethederek "Büyük Kral" unvanını aldığı Akad metinlerinde görülmektedir. Malatya’nın bu krallar döneminde kuzey Suriye ile Anadolu arasında önemli yol kavşağında olması Fırat Havzasının şehrin kontrolünde bulunması nedeniyle önemli bir Hitit şehri yapmıştı. Günümüzde Aslantepe’nin Kuzey Doğu yamacına açılan şehir kapısı ve galerisi ile Orta Anadolu Hitit kentlerine benzeyen, etrafı toprak surla çevrili olduğu tahmin edilmektedir.
M.Ö. 1500. yıllarında Hitit birliğini bozan Mitanniler bölgeye hâkim olunca Malatya da Hititlerin kontrolünden çıkmışsa da Hitit kralı Şuppiluliuma, M.Ö.1450 yıllarında tekrar Hitit hâkimiyetini tesis ederek, şehri kontrol altına almıştır. M.Ö.1296 yıllarında, Hitit Kralı Muvattalli ile Mısır Kralı II. Ramses zamanında yapılan iki büyük devlet arasındaki savaş, Suriye toprakları üzerindeki dünyada ilk bilinen ekonomik çıkar savaşıdır. Kadeş Kalesi önünde cereyan eden hadisede tarafların denk güçte olmasından yenişemeyecekleri ve o gün güneşin tutulması sonucu da tanrının gazabına uğrayacakları korkusuyla savaşmayıp, iki tarafın çıkar ilişkilerinde uzlaşarak imzaladıkları ilk yazılı antlaşmadır. Bu yazılı anlaşma bu gün İstanbul Arkeoloji Müzesi’nde sergilenmektedir. M.Ö.1116–1096 yılları arasında bir Asur vesikasına göre, Asur kralı I.Tiglatplaser Malatya üzerine yürüyerek kral Allumu'yu yenmiş, şehir halkını rehin alarak, vergiye bağlamıştır. Hitit imparatorluğu, bu dönem sonunda tamamen ortadan kalkmıştır. Kavimlerin göçü sebebiyle de Anadolu’da karanlık bir dönem başlamıştır. Yöre insanı, varlıklarını feodal şehir devletleri halinde, Hitit asıllı Kargamış Krallığına bağlı olarak sürdürmüşlerdir. Malatya, asıl önemini bu devirlerde almıştır. Bölgedeki derebeyliklerden birisi de Fırat nehrinin Malatya civarında oluşturduğu Alşe Krallığı idi. M.Ö. 1000 yıllarında Malatya, Kargamış Krallığı'na bağlı olarak varlığını sürdürmüştür. Gürün yakınlarında bulunan bir kitabeye göre Malatya Kralının isminin Sasa olarak geçtiği bilinmektedir.
Asur Kralı II. Adad Nirari M.Ö. 911-891 yıllarında Kargamış'ı egemenliği altına alarak, Kargamış'ın Malatya üzerindeki hâkimiyetine son vermiştir. Asur Kralı III. Salmanassar Malatya üzerine yürümüş, Malatya Kralı Lalli'yi yenerek ağır vergiye bağlamıştır. Asurbanipal'ın M.Ö. 669 yılında ölümünden sonra, Asur'un ihtişamlı devri uzun süre devam edemedi. Asurlularla Babillerin arasında geçen egemenlik mücadelesi sonrasında Malatya bölgesi Medler'in hâkimiyetine geçmiş fakat Med devleti, askeri güce dayanan militer bir devlet olduğundan, istila ettiği bölgelerde kalıcı bir yönetim sağlayamamıştı. M.Ö. 584–550 yıllarında İran'ın güneybatı yaylalarında yaşayan Persler, Med kralı Astiyağ'ın ordularını bozguna uğratarak, Kızılırmak nehrinin doğu kıyısına kadar bütün Anadolu'ya egemen oldular. M.Ö.500 yıllarında Perslerin hegemonyası döneminde ise, 127 vilayetten oluşan 23 satrablığa ayırdığı Malatya yerleşim yerini Mazaka Kapadokya büyük Satrablığına bağlamıştı. Bu dönemde; bölgenin sosyal ve ekonomisinin can damarı olan İran yaylasını Akdeniz’e bağlayan ve doğuyla batı arasında yol üzerinde düğümlenen bir kent olmuştu, "Malatya"